การประกาศเอกราชที่เมืองแครง และสังหารสุระกำมาเหนือยุทธภูมิฝั่งแม่น้ำสะโตงของ "สมเด็จพระนเรศวรมหาราช" (สมเด็จพระนเรศ) ในปีพุทธศักราช 2127 ได้สร้างความตระหนกแก่ "พระเจ้านันทบุเรง" องค์ราชันหงสาวดีพระองค์ใหม่ ด้วยเกรงว่าการแข็งข้อของอยุธยาในครั้งนี้จะเป็นเยี่ยงอย่างให้เหล่าเจ้าประเทศราชที่ขึ้นกับหงสาวดีอาศัยลอกเลียนตั้งตัวกระด้างกระเดื่องตาม แต่จนพระทัยด้วยติดพันศึกอังวะ จึงจำต้องส่งเพียงทัพ "พระยาพะสิม" และ "พระเจ้าเชียงใหม่" เข้าประชิดกรุงศรีอยุธยา ทางหนึ่งนั้นพระเจ้านันทบุเรงทรงประมาทสมเด็จพระนเรศ ด้วยเห็นว่ายังอ่อนพระชันษาคงมิอาจรับมือจอมทัพผู้ชาญณรงค์ทั้งสองได้ ทางหนึ่งก็สำคัญว่ากรุงศรีอยุธยายังบอบช้ำแต่คราวสงครามเสียกรุง ไพร่พลเสบียงกรังยังมิบริบูรณ์คงยากจะรักษาพระนคร

 

ครั้งนั้นพม่ารามัญยกเข้ามาเป็นศึกกระหนาบถึง 2 ทาง ทัพพระยาพะสิมยกเข้ามาทางด่านพระเจดีย์สามองค์เลยล่วงเข้ามาถึงแดนสุพรรณบุรี ส่วนพระเจ้าเชียงใหม่-นรธาเมงสอมาจากทางเหนือ นำทัพบุกลงมาตั้งค่ายถึงบ้านสระเกศ แขวงเมืองอ่างทอง

 

กิตติศัพท์การชนะศึกของสมเด็จพระนเรศหลายครั้งหลายคราระบือไกลถึงแผ่นดินละแวก "เจ้ากรุงละแวก" มิได้ทอดธุระ ได้ลอบส่งจารชนชาวจีนฝีมือกล้านามว่า "พระยาจีนจันตุ" มาลอบสืบความที่กรุงศรีอยุธยาแต่ถูกจับพิรุธได้จนต้องลอบตีสำเภาหนีกลับกรุงละแวก สมเด็จพระนเรศทรงนำทัพเรือออกตามจนเกิดยุทธนาวี แต่พระยาจีนจันตุหนีรอดได้ เมื่อเจ้ากรุงละแวกได้ทราบกิตติศัพท์การณรงค์ของพระนเรศจึงเปลี่ยนพระทัยหันมาสานไมตรีกับอยุธยา และส่ง "พระศรีสุพรรณราชาธิราช" ผู้อนุชามาช่วยอยุธยาทำศึกหงสา หากแต่พระศรีสุพรรณผู้นี้ต่างจากเจ้ากรุงละแวกเพราะหาใคร่พอใจผูกมิตรด้วยอยุธยา  การได้พระศรีสุพรรณฯ มาเป็นสหายศึกจึงประหนึ่งอยุธยาได้มาซึ่งหอกข้างแคร่

 

 

ข้างสมเด็จพระนเรศเมื่อทรงประกาศเอกราชแล้วก็จัดเตรียมการรับศึกหงสาวดี แต่เพราะกำลังรบข้างอยุธยาเป็นรองจึงทรงวางยุทธศาสตร์รับศึกโดยมุ่งอาศัยกรุงศรีอยุธยาเป็นที่มั่นเพียงแห่งเดียว ครั้งนั้นได้โปรดให้เทครัวหัวเมืองเหนืออันเป็นแคว้นสุโขทัยเดิมลงมารวมกับครัวที่อยุธยา การณ์ปรากฏว่า "เจ้าเมืองพิชัย" และ "สวรรคโลก" ข้าหลวงเดิมแข็งเมืองไม่เทครัวลงมาสมทบจึงทรงยึดเมืองแล้วลงทัณฑ์มิให้เป็นเยี่ยงอย่าง

 

สมเด็จพระนเรศทรงเห็นว่ากำลังข้างอยุธยายังเป็นรองพม่ารามัญ จึงทรงปรับเปลี่ยนยุทธศาสตร์การรบเสียใหม่ โดยมิปล่อยให้ทัพพระยาพะสิมและนรธาเมงสอเจ้าเมืองเชียงใหม่เข้ามารวมกำลังผนึกล้อมร่วมกันตีกรุงศรีอยุธยา  ครั้งนั้นทรงจัดทัพออกรับศึกในแขวงหัวเมือง แลด้วยทัพพม่ารามัญแยกสายเข้าตีเป็นสองทางเดินทัพช้าเร็วไม่เสมอกัน จึงทรงเทกำลังเข้ารับศึกพระยาพะสิมที่เมืองสุพรรณบุรี ตั้งพระทัยจะตีทัพเบื้องประจิมทิศก่อน  แล้วจึงเทกำลังเข้าตีทัพพระเจ้าเชียงใหม่เบื้องอุดรทิศภายหลัง  การทั้งหมดทั้งสิ้นต้องทำแข่งกับเวลา หากพลาดท่าแม้เพียงก้าวอยุธยาก็ไม่พ้นพินาศ ถึงแม้ครั้งนั้นทัพพม่ารามัญจะมิได้ยกมาดั่งทัพกษัตริย์เช่นศึกพระเจ้าช้างเผือกบุเรงนอง แต่ไพร่พลก็มากเหลือประมาณเพียงพอจะสร้างความย่อยยับให้เหล่าอาณาประชาราษฎร์เกินคาดเดา